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ANEXT安龄生物·非酒精性脂肪性肝病NAFLD中的外泌体

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率10%～30%，其中10%～20%为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25%。

非酒精性脂肪性肝病除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响非酒精性脂肪性肝病患者生活质量和预期寿命的重要因素。为此，非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战，非酒精性脂肪性肝病对人类健康的危害仍将不断增加。

外泌体的功能作为调节NAFLD的机制越来越突出。由于游离脂肪酸大量从外周组织流入或新发脂肪生成增强，肝脂毒性与NAFLD的严重程度有关。

肝脂毒性影响ER并引起氧化应激、细胞凋亡和炎症。棕榈酸处理的肝细胞显示CD36和外泌体的产生显著增加。微阵列分析显示，源自载体和棕榈酸处理的肝细胞的外泌体中存在不同的miRNA表达。肝细胞暴露于棕榈酸显著增加了外泌体的数量和CD36表达。在脂毒性条件下，肝细胞来源的外泌体在其表面含有vanin-1并包封miR-128-3p。这些外泌体通过抑制PPAR-γ激活肝星状细胞，导致促纤维化基因的诱导。

此外，用饱和脂肪酸（如棕榈酸）处理的肝细胞促进血管生成所需的两个过程：内皮细胞迁移和血管管形成。用RNA干扰vanin-1处理的小鼠免受脂肪性肝炎诱导的肝脏病理性血管生成和外泌体的促血管生成作用。

此外，脂毒性环境下的肝细胞衍生外泌体激活肝细胞和巨噬细胞中的NLRP3炎性小体，导致半胱天冬酶1活化和IL-1β。非酯化脂肪酸刺激肝细胞分泌含有TNF相关细胞凋亡诱导配体，CXC基序配体10、鞘氨醇-1-磷酸、线粒体DNA、miRNA和神经酰胺的外泌体。血液中发现超过70%的肝脏miRNA，miR-122通过调节脂肪酸和胆固醇水平有助于肝脂质稳态。外泌体中高水平的miR-122与NAFLD的进展密切相关。需要进一步的研究来确定富含miR-122的外泌体是否是预测慢性肝病发生的有用生物标志物。含有miR-192-5p的肝细胞来源外泌体在NAFLD患者中也增加。这些外泌体通过Rictor/Akt/Fox01信号通路的负调节激活促炎巨噬细胞和肝脏炎症。

中性粒细胞浸润是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的标志，被认为会进一步促进NASH中的肝细胞损伤。NAFLD进展通过中性粒细胞到肝细胞通讯得到显著调节，当中性粒细胞循环的富含miR-223的外泌体被肝细胞选择性吸收时发生。miR-223选择性转移到肝细胞中，这取决于肝细胞中的低密度脂蛋白受体和中性粒细胞中的载脂蛋白E（ApoE），在预防NAFLD进展中起着重要作用。